Het narcosemiddel ketamine, ook in zwang als partydrug, lijkt een veelbelovend medicijn tegen hardnekkige depressie. Het onderzoek is nog in volle gang, maar depressiepatiënten kunnen niet wachten.

‘Mijn broer zag eerder dat er iets veranderd was dan dat ik het voelde. Zo’n 45 minuten nadat ik ketamine had genomen, veranderde mijn gezichtsuitdrukking. Daarna voelde ik mijn stemming verbeteren. En na anderhalf uur kon ik gewoon uit mijn stoel opstaan en soepel de trappen aflopen. Bij depressie verandert vaak de motoriek. Mijn vrouw zag het altijd als er weer een depressie was, aan mijn stijve pasjes.”

Harry Jaspers, nu 72 jaar, werkt als huisarts als hij in 1995 een zware depressie krijgt. „Het zit in de familie. Vroeger praatte men daar niet over, maar er zijn verschillende ooms van mijn vader overleden aan een ‘ongeluk’.” Vier jaar later stopt hij zijn huisartspraktijk. De depressieve periodes duren steeds langer, worden steeds donkerder. „Ik had geen energie, ik was somber, ik had nergens zin in.” Een jarenlange tocht langs verschillende psychiaters volgt. Hij probeert gesprekstherapie, gedragstherapie, zes verschillende antidepressiva en zelfs magnetische hersenstimulatie. Niets helpt. „Ik was ten einde raad. Stond steeds vaker met een doodswens bij het spoor. Ik had zelfs al met de huisarts over euthanasie gesproken, met mijn broer en mijn dochter erbij.”

In 2016 schuift zijn schoonzus een krantenartikel onder zijn neus over het narcosemiddel ketamine, dat in Amerika experimenteel wordt gebruikt tegen hardnekkige depressie en zelfmoordgedachten. Samen met zijn broer Jos, psycholoog en bekend met statistiek, duikt hij in de wetenschappelijke publicaties erover. Dat zijn er niet veel, en de studies zijn klein, maar de broers zijn onder de indruk van de gerapporteerde effecten. Harry wil het ook proberen.

„Toen moest ik eraan zien te komen. Gelukkig kon ik nog recepten schrijven. In Nederland was het niet te krijgen, maar bij een apotheek vlak over de grens, in Duitsland, wel. Ik heb het diezelfde avond geprobeerd, met Jos erbij.”

Net als Harry Jaspers krijgen jaarlijks 546.500 volwassen in Nederland een depressie – voor 135.600 van hen is dat voor het eerst. De kans op terugval is groot: na een eerste depressie krijgt de helft er opnieuw een, na drie episodes is die kans 90 procent. Voor eenderde van de patiënten werken de bestaande medicijnen en behandelingen (zie inzet) niet voldoende. Voor deze groep mensen lijkt ketamine een veelbelovend medicijn.

Partycircuit

Ketamine wordt sinds 1965 gebruikt als narcosemiddel. Ook tegenwoordig zit het nog in het arsenaal van operatiekamers en ambulances: het is veiliger dan veel andere verdovingsmiddelen, die de ademhaling onderdrukken.

De stof gaat ook rond in het partycircuit. ‘Special K’ laat feestgangers hallucineren, ze worden euforisch en ze dissociëren: ze komen los van hun eigen lichaamsgevoel. Ze ervaren dan bijvoorbeeld dat hun lijf van hout of rubber is gemaakt, dat ze eindeloos lange benen hebben of juist heel klein zijn. Bij hoge doseringen belanden gebruikers in een K-hole: ze kunnen dan niet bewegen of praten en hebben vaak het gevoel dat ze uit hun lichaam treden. Dat kan een transformerende ervaring zijn – of een zeer angstaanjagende.

De Chinese onderzoeker Yu Han analyseerde in 2016 de negen best opgezette onderzoeken samen. De depressie verbeterde of verdween bij ruim tweederde van de patiënten binnen 24 uur en bij ruim de helft bleef dit effect een week aanhouden. Bij de gebruikelijke antidepressiva duurt het vier tot zes weken voordat duidelijk is of het middel werkt. Die snelle werking – vaak al binnen twee uur – maakt ketamine ook zo veelbelovend voor de behandeling van suïcidale mensen.

Ketamine werkt anders dan alle bestaande antidepressiva. Die verhogen de hoeveelheid mono-amines in het brein, waaronder serotonine, een stof die een rol speelt bij ons geluksgevoel. Tot voor kort dachten wetenschappers dat depressie veroorzaakt wordt door een tekort aan serotonine, maar inmiddels is duidelijk dat dit te simpel gedacht is.

Revolutie

Een verstoorde balans van signalen die hersencellen activeren en signalen die juist remmen lijkt een betere verklaring voor depressie. Dat past bij het effect van ketamine op de hersenen: dat beïnvloedt de werking van een stimulerende stof, glutamaat (vandaar dat ketamine de pijn stilt en verdooft).

Ondanks het inzicht dat het bij depressie niet alleen om serotonine gaat, en ondanks de grote groep patiënten die niets aan de bestaande medicijnen heeft, zijn er de laatste dertig jaar geen nieuwe middelen op de markt gekomen. Sommige psychiaters beschouwen de ontdekking van ketamine dan ook als een revolutie in de behandeling van ernstige depressie.

Ook Robert Schoevers, hoogleraar psychiatrie aan het UMC Groningen, raakte een paar jaar geleden onder de indruk van de effecten van ketamine. „Wij psychiaters zien veel patiënten met ernstige depressies die niet opknappen door de bestaande behandelingen. Dan ben je enorm blij als er een middel is dat misschien iets voor die mensen kan betekenen. Maar het zijn tot nu toe kortdurende studies, er zijn meer vragen dan antwoorden. Welke dosis werkt, hoe vaak moet je het geven, welke toedieningsvorm is het beste? ”

Schoevers leidt in Nederland de eerste grootschalige studie naar het effect van via de mond ingenomen ketamine op depressie. „Dat is makkelijker dan via een infuus.” Het eerste deel van zijn studie is een dubbelblind onderzoek dat tien weken duurt. Deelnemers en artsen weten niet of een patiënt ketamine krijgt of een placebo. Drie centra doen daaraan mee, naast het UMC Groningen ook Parnassia in Den Haag en Pro Persona in Nijmegen. „Daarna bieden we alle deelnemers de kans om in een vervolgonderzoek ketamine te proberen, twee keer per week in een drankje. Samen met de patiënt kijken we wat de werkzame dosering is. Dat verschilt per persoon. Als ze zijn ingesteld, blijven ze bij ons onder controle of verwijs ik ze naar hun eigen psychiater. Maandelijks geeft de patiënt online gegevens door over de symptomen en eventuele bijwerkingen, en we meten elk halfjaar onder meer de nier- en leverfunctie. Zo leren we met elkaar hoe we ketamine het beste kunnen toepassen en wat de gevolgen zijn op lange termijn.”

Onbehandelbare depressie

Zolang nog niet duidelijk is of, en hoe, ketamine tegen ernstige, onbehandelbare depressie werkt, mogen artsen het nog niet voorschrijven voor die aandoening. Maar wanhopige patiënten willen niet wachten tot het middel is goedgekeurd. In Duitsland en vooral in de VS laten veel mensen zich al behandelen door anesthesisten die klinieken beginnen. „Daar kun je voor 1.000 dollar per shot een flesje ketamine laten inlopen, en sta je na twee uur weer buiten”, zegt Schoevers. „Dat is goede handel, maar er wordt niet bijgehouden wat wel en niet werkt of wat de bijwerkingen zijn. Er is vaak niet eens een psychiater aan verbonden.”

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde daarom in maart versneld het gebruik goed van esketamine voor mensen met een ernstige, niet-reagerende depressie. Esketamine (S-ketamine) is de moleculaire vorm van ketamine die voor narcose en depressie-onderzoek wordt gebruikt. Die vorm geeft meer pijnstilling en minder hallucinogene en dissociatieve bijwerkingen dan de tweede variant, R-ketamine. Het farmabedrijf Janssen (deel van Johnson & Johnson) brengt esketamine in een neusspray op de markt in de VS.

Janssen publiceerde deze zomer de drie onderzoeken met de neusspray waarop de goedkeuring is gebaseerd. Patiënten kregen die spray – of een placebo – samen met een bestaand antidepressivum dat zij nog niet hadden geprobeerd. Dit om te voorkomen dat ze zonder behandeling zouden komen te zitten. In een van de studies was het effect van een maand lang tweewekelijkse inname van 56 of 84 mg esketamine statistisch net niet beter dan dat van de placebo. Maar het effect van de behandeling „was groter dan wat in onderzoeken met goedgekeurde antidepressiva wordt beschouwd als een klinisch betekenisvol effect”, schrijven de onderzoekers.

In hun grootste studie, die bijna 2,5 jaar duurde, volgden ze 297 patiënten die met esketamine plus een antidepressivum waren opgeknapt na vier maanden gebruik. De helft bleef de medicatie krijgen, de andere helft kreeg een placebo in plaats van esketamine. De esketamine neusspray stelde de terugval in een depressie langer uit. Van de mensen bij wie de depressiesymptomen verdwenen of gehalveerd waren, kreeg ongeveer een kwart toch een terugval terwijl ze nog wel esketamine kregen, tegen grofweg de helft in de placebogroep. De neusspray krijgt een patiënt alleen in een kliniek waar hij tenminste twee uur onder toezicht van een arts blijft. ‘Neusspray’ klinkt laagdrempelig, maar het is dus niet te vergelijken met de spray die we gewoon thuis kunnen gebruiken tegen een verstopte neus.

Ook de prijs is er niet mee te vergelijken. Janssen rekent voor een dosis zo’n 600 tot 900 dollar. De eerste maand moet een patiënt er twee per week nemen, de tweede maand één per week. Hij kan na twee maanden 10.000 dollar armer zijn. Schandalig, vindt oud-huisarts Jaspers: „In Duitsland kost een ampul met 100 mg ketamine 3,95 euro. Nu hebben ze er slim een gepatenteerde neusspray van gemaakt. Ik denk dat het onder de tong veel effectiever is.” Zelf neemt hij twee keer per week 50 mg. „Bij deze dosis krijg ik geen tripervaring. Mijn vingers worden een beetje doof, en ik moet dan niet gaan wandelen. Ik ga dan gewoon een uur of twee op de bank liggen.”

Eind 2018 heeft Janssen ook een aanvraag gedaan voor registratie bij het Europese Medicijnen Agentschap (EMA). Het kan nog een paar jaar duren voordat het middel is goedgekeurd.

Intussen is nog lang niet duidelijk hoe ketamine nu precies werkt tegen depressie. „Maar er zijn natuurlijk wel ideeën over”, zegt Schoevers. „Ketamine beïnvloedt de werking van glutamaat, de meest verbreide neurotransmitter in het brein. Die stof werkt op veel verschillende manieren in het brein. Eén van de effecten is dat het hersencellen aanzet om nieuwe connecties met elkaar aan te gaan.”

„Bij depressie zijn de emotiegebieden, waar stress en angst zetelen, overactief. De cognitieve controle, waarmee we die emoties filteren en bepalen hoe we moeten reageren op wat er speelt, is juist minder sterk. Dat systeem is uit balans,” zegt Schoevers. „In een aantal studies met ketamine zie je dat de verbindingen tussen deze gebieden, de corticolimbische circuits, zich herstellen.”

Levende muizen

In een artikel in Science van 12 april dit jaar laten Amerikaanse onderzoekers zien dat ketamine in levende muizen inderdaad contacten herstelt tussen de zenuwcellen in de prefrontale hersenschors (PFC), het gebied achter het voorhoofd dat nodig is voor cognitieve controle. Dat gebied heeft veel te lijden van chronische stress, de opmaat voor depressie.

De onderzoekers implanteerden een minuscuul transparant prisma in dat gebied bij labmuizen. Hierdoor konden ze met een speciale microscoop de vorm van specifieke hersencellen volgen in de loop van de tijd. Ze bezorgden de muizen drie weken lang stress, of deden dagelijks het stresshormoon corticosteron in hun drinkwater. Dat wekte bij de muizen gedrag op dat bij depressie past. Achter hun voorhoofdje verdwenen al na tien dagen de kleine uitlopers van zenuwcellen, en ook veel contactpunten tussen hersencellen onderling.

Daarna gaven de onderzoekers een ketamine-injectie. Die verminderde het depressieve gedrag van de muizen al na drie uur, en de vorming van uitlopertjes nam na 12 tot 24 uur weer toe. De helft van die uitlopers groeide op dezelfde plek terug als waar ze zaten. Ook ontstonden er nieuwe contactpunten tussen de cellen. De uitgroei van uitlopers leek dus niet nodig voor het snelle effect van ketamine op het gedrag van de muizen, maar is wellicht nodig om die effecten langere tijd te behouden, schrijven de Amerikanen. Of dit alles ook in het mensenbrein gebeurt is niet duidelijk, maar in kweekbakjes reageren uit stamcellen gevormde menselijke hersencellen ook met het vormen van uitlopers, schreven Europese onderzoekers vorig jaar april in Molecular Psychiatry.

Jaspers vindt dat psychiaters mensen met hardnekkige depressie alvast off-labelketamine moeten kunnen voorschrijven. „Ik weet hoe het voelt,” zegt hij, „en dat gun ik anderen ook. Ik was er zonder ketamine niet meer geweest. De wetenschap heeft de tijd, maar de patiënt niet. Die leeft in een hel. Als je die eruit kunt halen dan moet je dat doen.”

Met dat laatste is Schoevers het eens. „Wij doen dat. Iedereen die aan ernstige, therapieresistente depressie lijdt, kan zich melden bij een van de drie deelnemende centra. Maar het is wel belangrijk om het gecontroleerd te doen. Er zijn wat criteria waar ze aan moeten voldoen, en we kijken ook naar reguliere behandelingen die nog niet zijn geprobeerd en waar ze baat bij zouden kunnen hebben. We willen een plan B hebben, want ook ketamine werkt niet bij iedereen. Wij houden de gegevens van patiënten nauwkeurig bij om er verslag van te kunnen doen. Dat is nodig om het straks regulier te kunnen geven. Het zou de boel enorm vertragen als iedereen het ongeorganiseerd off-label zou voorschrijven.”

Op eigen houtje ketamine gaan gebruiken raadt Schoevers dan ook af. „Niet alleen omdat mensen eraan verslaafd kunnen raken, maar ook vanwege de mogelijk forse bijwerkingen.” Regelmatig gebruik in hoge doseringen kan geheugenproblemen opleveren, de werking van de lever aantasten, en erectiestoornissen en ernstige blaasontsteking veroorzaken. Er zijn extreme gevallen bekend waarbij de blaas verwijderd moest worden.

Jaspers is daar niet bang voor. „Bij lage doseringen zie je deze bijwerkingen bijna niet”, zegt hij. „Ik vind het risico hierop veel minder erg dan de kwaal.” „Ik ben hoopvol,” zegt Schoevers, „en ik maak me er hard voor om dit te onderzoeken. Maar ik wil niet roepen dat het geweldig is, als ik dat nog niet zeker weet.”

THERAPIEBEHANDELSTAPPEN BIJ DEPRESSIE

Psychotherapie, runningtherapie, mindfulness: gedrag veranderen, omgaan met depressie, ontspannen. Runningtherapie helpt mogelijk groei en herstel hersencellen.

Selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI): verhogen hoeveelheid actief serotonine. Veel verschillende soorten, o.a. Prozac en Seroxat. Sinds eind jaren tachtig.

Tricyclische antidepressiva (TCA): verhogen hoeveelheid actief serotonine en noradrenaline. Sinds jaren vijftig.

Lithium: bij manie of depressie, vaak in combinatie met ander middel. Beïnvloedt prikkeloverdracht, verhoogt serotonine, niet duidelijk hoe. Sinds 19e eeuw, herontdekt rond 1950.

Monoamineoxidase (MAO)-remmers: vertragen afbraak van serotonine, noradrenaline en dopamine.

Elektroconvulsietherapie (ECT): elektrische schokken door brein. Tweewekelijks, 6 weken lang, onder narcose. Lijkt groei en herstel van hersencellen te stimuleren.