Twijfels over succes Chinese gentherapie tegen kanker

Terwijl de rest van de wereld nog voorzichtig experimenteert met gentherapie zijn in China al twee gentherapeutische middelen tegen kanker op de markt. De resultaten lijken veelbelovend en het medisch toerisme trekt aan, maar de behandeling is in het Westen nog niet goedgekeurd. “Er zijn geen overtuigende publicaties waarin staat wat de meerwaarde is van deze therapie.”

Verschenen in Zsana, maart 2007  

 

Voor Richard Weissenborn staat het als een paal boven water: Chinese kankerspecialisten zijn bekwamer dan die in de Verenigde Staten (VS). In de zomer van 2006 had de zestiger uit Houston, Texas, nog een maand te leven. “Er was één optie om de agressieve tumoren in mijn keel de baas te worden, vertelden mijn artsen. Ze zouden de helft van mijn keel wegsnijden, en ik zou voortaan met een stemprothese praten. Dat vooruitzicht leek mij waardeloos.” Bij toeval las Weissenborn op internet over een Chinese gentherapie tegen zijn vorm van kanker. “In augustus haastte ik me naar het Centrum voor Gentherapie van dokter Dinggang Li in het Haidian ziekenhuis in Beijing.” Eind januari 2007 kan hij met zijn eigen stem door de telefoon vanuit China vertellen dat zijn tumoren volledig zijn verdwenen.

Li behandelde Weissenborn met Gendicine, een middel op basis van gentherapie. Met die therapie kunnen artsen ziekmakende fouten in ons DNA repareren. Een verbeterde versie van een gen (een klein stukje DNA) brengen ze dan van buiten af in de zieke lichaamscellen. Meestal doen ze dit met behulp van een onschadelijk gemaakt virus. Gendicine is een verzwakt verkoudheidsvirus met het antikankergen p53 er in (zie infographic).

Experimenteel

Westerse artsen passen gentherapie nog alleen experimenteel toe. Maar in China staat Gendicine sinds 2003 geregistreerd voor de behandeling van kanker in het hoofd-halsgebied. Meer specifiek: voor plaveiselcelcarcinomen, woekeringen van de diepere lagen van de huid. Daarmee was dit het eerste commercieel verkrijgbare gentherapeutische middel ter wereld. Gendicine is ontwikkeld door het Chinese bedrijf SiBiono GeneTech. Een vergelijkbaar gentherapeutisch middel tegen hoofdhalskanker is in 2005 goedgekeurd in China. Dat is H101 van de firma Sunway Biotech.

Kanker in het hoofd-halsgebied komt in China veel voor: 10% van de jaarlijkse 2 miljoen Chinese kankerpatiënten heeft deze vorm. In Nederland staat het in de top tien van meest voorkomende kankersoorten: bij mannen stond het met 1650 gevallen in 2003 op plaats 6, bij vrouwen met 750 gevallen in 2003 op plaats 9.

De snelle ontwikkelingen in China alarmeerden in 2005 de Commissie Genetische Modificatie (Cogem). Die adviseert de Nederlandse overheid over de risico’s van biotechnologie voor mens en milieu. In juli 2006 publiceerde de Cogem een rapport erover. Rob Hoeben, hoogleraar moleculaire celbiologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum, is voorzitter van de subcommissie die het rapport schreef.

“Het gaat verschrikkelijk snel in China”, zegt Hoeben. “Er zijn nu twee gentherapeutica op de markt, en er zijn nog tien onderweg. Ik heb begrepen dat er tot nu toe zo’n 10.000 patiënten met Gendicine zijn behandeld. Dat aantal is schokkend. Het totaal van de behandelde patiënten in experimentele studies met gentherapie in de rest van de wereld ligt rond de 5000.”

“Overigens staan in het Westen nu ook de eerste producten klaar voor registratie”, vertelt Hoeben. “Een daarvan is Advexin, in feite de originele versie van Gendicine, van Introgen Therapeutics uit Houston, Texas.”

Onleesbaar

Over de effectiviteit van Gendicine is niet veel bekend. De meeste onderzoeksresultaten zijn alleen in het Chinees gepubliceerd, en dus onleesbaar voor Westerse artsen. Wel publiceerde de oprichter en directeur van SiBiono, Zhaohui Peng, op uitnodiging van het vakblad Human Gene Therapy in september 2005 een overzicht van de resultaten met Gendicine.

Van de twaalf patiënten met gevorderde strottenhoofdkanker uit een eerste studie waren er elf vijf jaar na de behandeling met Gendicine nog in leven, zonder dat de kanker terugkwam. Dat is 91.7%. De website van KWF kankerbestrijding meldt een vijfjaarsoverleving van 77% voor mensen met strottenhoofdkanker in Nederland. Dat getal is wel gebaseerd op veel grotere aantallen.

In de belangrijkste studie waarop het middel is goedgekeurd zaten 135 patiënten met gevorderde hoofd-halskanker. De helft kreeg acht weken lang wekelijks een injectie met Gendicine en bestraling, de andere helft kreeg alleen bestraling. Op scans beoordeelden artsen de tumorgrootte. Of de beoordelaar ook wist welke patiënt welke behandeling had gehad, vermeld Peng niet.

Na twaalf weken was bij 64% van de patiënten die Gendicine plus bestraling hadden gehad, de tumor volledig verdwenen, en bij 29% gedeeltelijk. Bij de patiënten wier behandeling alleen uit bestraling bestond, was bij 19% de tumor verdwenen, en bij 60% gedeeltelijk. Over het gedrag van de tumoren op langere termijn staat niets in het artikel. Bij dit type kanker komt de tumor vaak weer terug.

Het artikel rept verder van andere studies met honderden hoofd-halspatiënten, maar geeft daar geen gegevens over. Ook zijn er talloze studies met kleine groepjes patiënten met uiteenlopende soorten kanker. De website van SiBiono meldt nog een studie waarin Gendicine is gebruikt voor de behandeling van allerlei kankervormen, waaronder lever-, long-, borst- en baarmoederkanker. Resultaten: een complete verdwijning van de tumor binnen zes maanden bij 32% van de patiënten, en een gedeeltelijke afname bij 27%.

Bijwerkingen van Gendicine zijn er nauwelijks. Een op de drie patiënten krijgt koorts die vanzelf weer over gaat.

Chemokuur

De Chinese taal vormt één probleem om duidelijke conclusies te kunnen trekken over de behandeling, de manier waarop Gendicine gebruikt wordt een tweede. Een patiënt krijgt Gendicine veelal in combinatie met andere, in het Westen nog experimentele of zelfs onbekende, antikankerbehandelingen. Weissenborn kreeg in vier maanden tijd elf keer een injectie met Gendicine in zijn tumoren. Tegelijkertijd kreeg hij een chemokuur, een kuur met de – ook alleen in China geregistreerde – doorbloedingsremmer Endostar, een middel om het afweersysteem te versterken, en middelen uit de traditionele Chinese geneeskunst om de bijwerkingen van de chemo tegen te gaan.

De prijs van een behandeling met Gendicine in China is niet misselijk. Weissenborn betaalde omgerekend zo’n 27.000 euro voor de behandelingen, geneesmiddelen, scans, en het ziekenhuisverblijf. Daar komen de kosten voor de vlucht en voor levensonderhoud bij, en die van je reisgezel. “Betalen moet altijd vooraf, contant of via de bank”, vertelt Weissenborn. “En je krijgt geen eten in het ziekenhuis, dus je moet iemand meebrengen die je verzorgt.”

Voor Weissenborn een luttel bedrag voor het redden van zijn leven. Hij zou dat ook aan eigen risico kwijt zijn geweest bij een behandeling in Amerika, zegt hij. Weissenborn is euforisch. Maar de therapie brengt niet iedereen zoveel goeds, nuanceert zijn arts, Li, per email: “Het effect van de behandeling hangt af van hoe ver de kanker gevorderd is. Veel Westerse patiënten komen in een erg laat stadium pas hier. Gendicine kan de kwaliteit van hun leven verbeteren, of het wat verlengen. Maar voor sommigen is het echt te laat.” Li volgt het verloop van zijn patiënten zelf. Weissenborn moet iedere twee maanden een scan laten maken.

Goedkeuring

Waarom zijn deze gentherapiemiddelen nu wel in China te krijgen, en in het Westen nog niet? Hoeben: “Het goedkeuringproces in China is op papier vergelijkbaar met dat in de VS. In de praktijk is het een stuk sneller. SiBiono had minder dan 200 mensen behandeld met Gendicine voor goedkeuring. In het Westen moet het aantal proefpersonen een veelvoud daarvan zijn om voldoende onderbouwing te krijgen voor het effect van de behandelmethode. Met de twee vergelijkbare p53-adenovirusmiddelen die in het Westen ontwikkeld worden, zijn in studies al vele honderden patiënten behandeld in allerlei variaties, maar er is nog steeds geen registratie.” De regels voor het onderzoek naar gentherapie zijn sterk aangescherpt sinds twee fatale experimenten met deze techniek rond de eeuwwisseling (zie kader).

De Chinese voortvarendheid is frustrerend voor Westerse bedrijven en onderzoekers, die gebonden zijn aan strakke regels. Het is ook frustrerend voor patiënten. Het medisch toerisme vanuit het Westen naar China trekt aan. Meer dan de helft van de 250 patiënten die Li behandelde met Gendicine kwam uit het buitenland.

Hoeben zet zijn vraagtekens bij het medisch toerisme. “Er zijn geen overtuigende publicaties waarin staat wat de meerwaarde is van deze behandeling boven de bestaande. Ik kan me voorstellen dat een uitbehandelde patiënt het als zijn laatste strohalm ziet, maar het is nog niet bewezen dat dit het nieuwe wondermiddel is.”

Virus

De Cogem wijst ook op het risico voor de thuisblijvers. Hoeben: “De twee Chinese genmiddelen, Gendicine en H101, zijn nauw verwant aan producten die we in het Westen kennen uit klinische studies. We kunnen de risico’s dus goed inschatten. Die zijn in dit geval klein, maar aanwezig. Een patiënt kan, terug in Nederland, het virus nog uitscheiden en de ogen of longen van behandelaars of familieleden ermee infecteren. Welke gevolgen dat kan hebben is lastig aan te geven. Ik geloof niet dat we daar wakker van hoeven liggen. Maar het is onwenselijk dat een behandeling van een patiënt de omgeving belast.”

De Cogem adviseert de overheid de vinger aan de pols te houden. Hoeben: “Het biomedisch onderzoek in China staat niet stil. Er zijn middelen in ontwikkeling die meer risico geven. We moeten niet in de situatie komen dat er patiënten terugkomen die behandeld zijn met virussen die wij niet kennen.”

Schimmig

Behandelend oncologen in Nederland liggen nog niet wakker van de ontwikkelingen in China. De meesten willen er niet over praten. Op de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam vragen patiënten niet naar Chinese gentherapie, laat de secretaresse weten. Ook in het Amsterdamse Anthoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis en in het Universitair Medisch Centrum in Utrecht krijgen oncologen er nooit vragen over.

Dat effect dat SiBiono claimt voor allerlei tumoren, een complete verdwijning ervan binnen zes maanden bij 32% van de patiënten, en een verkleining bij 27%, is dat een goed effect voor een kankerbehandeling? “Daar gaan we absoluut voor”, zegt een oncologe die niet met naam genoemd wil worden. “Maar zolang niet duidelijk is waar die cijfers precies vandaan komen, kunnen we niet zeggen of een therapie betrouwbaar en effectief is.” Vanwege de schimmige onderzoeksresultaten doet het verhaal haar denken aan dat van types als Robert Gorter, die vanuit Duitsland kwetsbare wanhopige patiënten dure hoop verkoopt met alternatieve en nog niet wetenschappelijk bewezen behandelingen. “Als patiënten mij zouden vragen wat ik van de Chinese behandeling vind, zal ik hen vertellen dat ik het niet ken, dat er nog niet veel onderzoek naar is gedaan dat in fatsoenlijke wetenschappelijk tijdschriften is gepubliceerd, en dat verzekeraars de kosten niet vergoeden. Maar patiënten trekken toch hun eigen koers. Als ze dit willen, dan doen ze het.”<

 

 

Hoe werkt Gendicine?

Gendicine bestaat uit een verbouwd adenovirus dat zich niet vermenigvuldigt. Adenovirussen komen ‘in het wild’ veel voor en geven dan verkoudheidachtige verschijnselen en diarree. In het virus is het menselijke gen p53 in gebouwd. Dat zit in alle gezonde cellen. Het maakt een eiwit dat ervoor zorgt dat een cel met veel beschadigd DNA stopt met delen en sterft. Bij de meeste vormen van kanker werkt p53 niet meer, zodat kankercellen zich ongebreideld kunnen delen. Door Gendicine in te spuiten in een tumor, brengen virusdeeltjes een goed-werkend p53-gen in de kankercellen in. Hun ongeremde groei zou dan tot stilstand moeten komen.

Dat is de theorie, maar gebeurt dat ook echt? Begin 2007 is wel aangetoond dat het herstellen van een slecht-werkend p53 gen een tumor kan laten verdwijnen bij muizen. Drie verschillende onderzoeksgroepen hadden muizen gefokt met een p53-gen dat niet functioneerde, maar dat ze op een bepaald moment konden ‘aanzetten’. Zonder p53 kregen de muizen kanker, maar wanneer p53 werd ingeschakeld, stopten de tumoren met groeien en verdwenen soms zelfs. Een veelbelovend resultaat, maar nog niet om te juichen: soms werden de tumoren later weer ongevoelig voor de goede effecten van p53.

 

Leukemie door gentherapie

Er zijn twee manieren om een nieuw gen in een cel zijn werk te laten doen. Blijvend, door het in te bouwen in het DNA van de gastheercel, of tijdelijk, door het los te laten ‘drijven’ in de cel. De blijvende manier gebruiken onderzoekers vaak om aangeboren afwijkingen te behandelen, de tijdelijke manier veelal voor de behandeling van kanker. Middelen als Gendicine brengen een los gen in. Beide zijn niet zonder risico’s.

In 2000 stierf een Nederlands jongetje met Severe Combined Immunodeficiency (SCID), een erfelijke stoornis in het afweersysteem, aan leukemie (bloedkanker) als gevolg van experimentele gentherapie bij tien jonge kinderen in Frankrijk. Het ingebouwde gen verstoorde de werking van een bestaand gen. Later kregen nog twee andere behandelde SCID-patiëntjes leukemie. SCID staat bekend als het ‘bubble-boy’ syndroom, omdat onbehandelde patiënten in een steriele luchtbel moeten leven. Voor de overige kinderen was de behandeling succesvol, zij kunnen zonder medicijnen een normaal leven leiden.

De Amerikaanse tiener Jesse Gelsinger kreeg in 1999 een gentherapeutische behandeling met een ‘los’ gen tegen zijn zeldzame erfelijke leverziekte. Binnen vier dagen bezweek hij aan een heftige afweerreactie. Achteraf bezien was de dosis virusdeeltjes die Gelsinger kreeg veel te hoog.